❀ دسـتورات دارویـی ❀

کنترل OAB
 
درمان رفتاری
 
درمان های خط اول برای کنترل OAB شامل درمان های رفتاری و دارویی هستند. بهترین نتایج در صورت استفاده از ترکیب این دو درمان حاصل می شود. درمان رفتاری چندین جزء دارد (شکل 2) که می تواند بخش مهمی از روند درمان بیماران مبتلا به OAB باشد و بیشتر از همه در افراد با انگیزه که تمایل به ایجاد تغییرات در شیوه زندگی و رژیم غذایی دارند سودمند است. اجزای درمان رفتاری شامل آموزش، دفع زمان بندی شده، دفع تاخیری، تغییرات رژیم غذایی و تمرینات عضله کف لگن هستند.
 
سابقه- شروع، شدت و تاثیر علایم، مشکلات پزشکی کنونی
 
سابقه پزشکی/جراحی در گذشته- پزشکی (سکته، نورولوژیک، گوارشی) جراحی لگن در گذشته یا اشعه درمانی
 
آزمایش فیزیکی- عمومی، شکمی، لگنی، مقعدی، نورولوژیک
 
داروهای مصرفی کنونی
 
درمان ها و نتایج قبلی
 
یادداشت عملکرد مثانه
 
اورینالیز و کشت (اگر شک به عفونت دستگاه ادراری وجود داشته باشد)
 
سیتولوژی ادرار اگر میکروماچوری وجود داشته باشد
 
مطالعات خونی- آزمون گلوکز اگر پزشک مشکوک به دیابت ملتیوس باشد
 
آزمودن باقی مانده پس از دفع/ اگر از نظر بالینی درخواست شود
 
آزمون اورودینامیک/بررسی های جران فشار-اگر از نظر بالینی درخواست شود

درمان رفتاری با آموزش آغاز می شود. لازم است که بیماران در مورد عملکرد طبیعی مثانه و عادات طبیعی دفع آموزش ببینند. دفع زمان بندی شده شامل دفع در فواصل تنظیم شده بدون توجه به نیاز به دفع است که ممکن است به کاهش خطر UUI و حس اورژانس کمک کند. در برخی افراد، غذاهای کافئینه، پر ادویه، اسیدی و نوشیدنی ها علایم را تشدید می کند و بنابراین محدودیت های غذایی ممکن است سبب بهبود علایم شود. تأیید شده است که مصرف منطقی و عادی مایعات نیز سودمند است به گونه ای که نوشیدن مقادیر بسیار زیاد یا حتی بسیار کم مایعات ممکن است سبب تشدید علایم شود زیرا تغلیظ ادرار به عنوان عامل محرک مثانه عمل می کند. 
روش های سرکوب اورژانس و به تاخیر انداختن دفع در افرادی که مشکل اورژانس و تکرر ادرار دارند اما به UUI مبتلا نیستند ممکن است کارساز باشد. این روش ها شامل تلاش برای نگه داشتن ادرار برای دوره های زمانی طولانی پیشرونده با سرکوب هشیارانه نیاز مبرم به دفع، هم چنین انقباض عضلات کف لگن هستند. در نهایت تمرینات مربوط به عضلات کف لگن نیز در صورت انجام مناسب به کاهش اورژانس و UUI کمک می کند. یادداشت برداری از عملکرد مثانه روش کمکی سودمندی در رفتاردرمانی است زیرا به بیمار امکان ردیابی پاسخ ها و شناسایی عوامل احتمالی تشدیدکننده علایم را می دهد.
 
درمان دارویی
 
درمان دارویی هنوز نقطه اتکا اصلی در کنترل OAB است. هم چون رفتاردرمانی، هدف دارودرمانی نیز بهبود علایم OAB است. افرادی که از مشکل OAB رنج می برند به ندرت با درمان دارویی درمان می شوند با وجود این بهبود بالینی قابل ملاحظه ای در علایم حاصل می شود.
 
عوامل آنتی موسکارینی درمان های دارویی تاییدشده به وسیله سازمان غذا و داروی آمریکا برای کنترل OAB هستند. در ابتدا عقیده بر این بود که این عوامل اساساً در سطح عضله دترسور عمل می کنند و اتصال استیل کولین به گیرنده های موسکارینی را در سلول های عضله صاف دترسور مهار می کنند به این ترتیب عضله دترسور را تثبیت کرده و ظرفیت مثانه را افزایش می دهند. اخیراً گیرنده های موسکارینی در اوروتلیوم شناسایی شده اند. عوامل موسکارینی ممکن است با مهار گیرنده های حسی در اوروتلیوم نیز عمل کنند که نتیجه آن کاهش فعالیت عصب آوران است. در سراسر بدن پنج گیرنده موسکارینی قرار دارد. در مثانه گیرنده های موسکارینی M2 بیش از همه یافت می شوند، هم چنین نشان داده شده که گیرنده M3 در عملکرد طبیعی دترسور نقش قابل ملاحظه ای ایفا می کند.
 
در حال حاضر در آمریکا 11 عامل آنتی موسکارینی برای درمان OAB به وسیله سازمان غذا و داروی آن کشور (FDA) تایید شده اند که شامل فرمولاسیون های سریع الرهش و ژنریک هستند (جدول 1). فسوترودین (fesoterodine) و ژل 10 درصد اکسی بوتینین هیدروکلراید جدیدترین عوامل آنتی موسکارینی هستند. مولکول فسوترودین به سرعت به وسیله استرازهای غیر اختصاصی و با هیدرولیز استری به متابولیت فعال تولترودین و 5-هیدروکسی متیل تولترودین (5-HMT) هیدرولیز می شود. این تبدیل به سرعت و به میزان وسیع رخ می دهد و پس از تجویز خوراکی هیچ فسوترودینی در سرم یافت نمی شود. فسوترودین با 2 دوز 4 و 8 میلی گرم در دسترس است. ژل 10 درصد اکسی بوتینین هیدروکلراید (ژلنیک) یک فرمولاسیون ترانس درمال از اکسی بوتینین است که روی ران، شکم، بالای بازو یا شانه ها مصرف می شود. یک دوز 1 گرمی (1 میلی لیتر) از ژلنیک mg/g 100 یک دوز ثابت از اکسی بوتینین را در طی یک دوره 24 ساعته از راه پوست به بدن می رساند.

 جدول 1. داروهای رایجی که برای بیش فعالی مثانه تایید شده اند

تاریخ تایید FDA داروها

جون 1999 (اکسی بوتینین آهسته رهش)                  Ditropan®
دسامبر 2000 (تولترودین تارتارات آهسته رهش)                   Detrol®
مارس 2004 (اکسی بوتینین ترانس درمال)                      Oxytrol®
می 2004 (تروسپیوم کلراید سریع الرهش)            Sanctura® IR 
نوامبر 2004 (سولیفناسین)                                       Vesicare®
دسامبر 2004 (داریفناسین)                                          Enablex®
آگوست 2007 (تروسپیوم کلراید آهسته رهش)             Sanctura XR
اکتبر 2008 (فسوترودین)                                           Toviaz TM 
ژانویه 2009 (ژل 10 درصد اکسی بوتینین کلراید)               Gelnique TM

 
مقایسه داروهای تاییدشده کنونی برای کنترل OAB.
 
نتایج یک بررسی سیستماتیک و یک متاآنالیز به روز و جدید در مورد اثرات درمان های ضد موسکارینی در OAB نشان داد که عوامل آنتی موسکارینی، موثر و بی خطر بوده و به خوبی تحمل می شوند. QOL مربوط به سلامت را بهبود می بخشند و در حال حاضر خط اول درمان OAB هستند. علی رغم این نتیجه اثربخشی درمانی آنتی موسکارین ها به آخرین حد خود رسیده چراکه تنها نوآوری جدید در این زمینه قابلیت انعطاف دوز آنتی موسکارین های جدید مانند داریفناسین، سولیفناسین و فسوترودین است. انعطاف پذیری دوز امکان تیتراسیون فردی به منظور فراهم کردن حداکثر اثربخشی و تحمل پذیری را میسر می کند.
 
به نظر می رسد در پروفایل تحمل پذیری و اثربخشی این عوامل تفاوت هایی وجود دارد که ممکن است در افراد گوناگون از نظر بالینی قابل ملاحظه باشد. اگرچه از نظر آماری اعتبار ندارد، یک راه برای مقایسه عوامل OAB مختلف از نظر تحمل پذیری توجه به نسبت دارو-دارونما است (جدول 2). مبنای کار این مقایسه آن است که افراد دریافت کننده دارونما باید در کارآزمایی های گوناگون پاسخ مشابهی داشته باشند. به منظور محاسبه نسبت دارو/دارونما، در هر کارآزمایی پاسخ به دارو بر پاسخ به دارونما تقسیم می شود (شیوع عارضه با دارو به  درصد/ شیوع عارضه با دارونما به  درصد).

 جدول 2. عوارض جانبی عوامل ضد موسکارینی که برای بیش فعالی مثانه به کار می روند

عوارض جانبی (AEs) دوزهای مختلف اکسی بوتینین IR و ER گزارش نشده است.
 
موارد دیگری که ممکن است عوامل در آن تفاوت داشته باشند پتانسیل ایجاد تداخلات دارویی، توانایی عبور از سد خونی مغزی (و به موازات آن بروز عوارض جانبی ناخواسته CNS)، تاثیر بر سرعت ضربان قلب (که با گیرنده M2 کنترل می شود)، تغلیظ دارو در ادرار و انتخابی بودن برای گیرنده موسکارینی هستند. چه این تفاوت ها اهمیت بالینی داشته باشند یا خیر در جمعیت های گوناگون بیماران متفاوت خواهند بود؛ سه اثر اول در بخش زیر به تفصیل توضیح داده خواهد شد.
 
قابلیت ایجاد عوارض جانبی CNS. عوامل آنتی موسکارینی ممکن است عوارض جانبی در CNS ایجاد کنند. این عوارض شامل سرگیجه، خواب آلودگی و بی خوابی و در برخی افراد اختلال ادراکی (از دست دادن حافظه) هستند. خطر بروز چنین عوارضی ممکن است با احتمال نفوذ عامل آنتی موسکارینی به سد خونی مغزی، سلامت سد خونی مغزی، تغییر در متابولیسم دارو، پلی فارماسی (مصرف همزمان بیش از یک دارو) و انتخابی بودن عامل آنتی موسکارینی برای گیرنده موسکارینی تحت تاثیر قرار گیرد. گیرنده M1 در مغز در عمکلرد ادراکی و حافظه دخیل است.
 
خصوصیات دارو مانند اندازه مولکولی و ساختار، قطبیت و چربی دوستی ممکن است احتمال عبور عامل از سد خونی مغزی را کنترل کرده و بین عوامل آنتی موسکارینی گوناگون متفاوت باشد (جدول 3). مولکول هایی که اندازه مولکولی خطی کوچکی دارند بار خنثی داشته، چربی دوست هستند و احتمال نفوذ آن ها از یک سد خونی مغزی دست نخورده و سالم بیشتر است. بیشتر عواملی که به وسیله FDA تایید شده اند، آمین های سه گانه هستند در حالی که تروسپیوم کلراید یک آمین چهارگانه است. در آمین های سه گانه سه اتم هیدروژن آمونیوم با یک گروه ارگانیک جایگزین شده و بار منفی دارند. در آمین های چهارگانه چهار گروه به اتم هیدروژن متصل هستند و بار مثبت دارند. احتمال نفوذ مولکول های با بار مثبت به CNS کمتر است. داریفناسین برای گیرنده M3 انتخابی تر است و نسب به عوامل دیگر تمایل کمتری به سایر گیرنده های موسکارینی دارد.

 
جدول 3. عواملی که احتمالاً بر نفوذ سیستم اعصاب مرکزی موثرند

ضربان قلب و اثرات بر QT. گیرنده M2 سرعت ضربان قلب را تحت تاثیر قرار می دهد و بنابراین عوامل موثر بر گیرنده M2 ممکن است سبب افزایش ضربان قلب شوند. برخی عوامل موثر بر OAB ممکن است منجر به افزایش اندکی در تعداد ضربان قلب شوند (بسته به نوع عامل از 2 تا 9 ضربه در دقیقه) که این مسأله باید هنگام درمان بیماران مدنظر قرار گیرد. با وجود این هیچ اطلاعات قطعی مبنی بر پیامدهای ضعیف درمانی داروهای افزایش دهنده تعداد ضربان قلب وجود ندارد. اثر عوامل آنتی موسکارینی گوناگون بر فاصله QT (فاصله زمانی بین موج های  Qو T در الکتروکاردیوگرام) به آنتاگونیزه کردن گیرنده موسکارینی ارتباط ندارد و در مقابل به اثر خاص هر مولکول بر کانال های پتاسیم تخصص یافته در قلب مربوط است. داریفناسین، فسوترودین و تروسپیوم کلراید هیچ تاثیری بر فاصله QT ندارند، تولترودین و سولیفناسین سبب افزایش اندک فاصله QT می شوند (رجوع به اطلاعات درج شده در بروشور هر عامل). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات اکسی بوتینین بر QT در دسترس نیست.
 
بهبود سازگاری بیمار با درمان های دارویی. پیروی بیماران از رژیم های درمانی مبتنی بر آنتی موسکارین ها ضعیف است. عوامل گوناگونی ممکن است بر پایداری بیماران بر رژیم درمانی تاثیر بگذارند که شامل داشتن انتظارات غیرواقعی از درمان، تحمل پذیری و موارد مربوط به اثربخشی دارو هستند. شناسایی انتظارات بیمار از درمان و ایجاد انتظارات واقعی مهم است. از آن جایی که خشکی دهان و یبوست شایع ترین عوارض جانبی این دسته از داروها هستند، آموزش بیماران در مورد چگونگی کنترل این عوارض مهم است. در افرادی که مستعد یبوست هستند، پیشگیری از بروز این عارضه مهم است زیرا شواهدی وجود دارد که یبوست می تواند علایم OAB را تقویت کند. در افرادی که به یک عامل آنتی موسکارینی پاسخ نمی دهند یا در پذیرفتن آن مشکل دارند ممکن است مصرف عامل دیگری به خصوص عاملی با دوزبندی انعطاف پذیر سودمند باشد.
 
کنترل OAB مقاوم
 
علی رغم دسترسی به بسیاری از عوامل آنتی موسکارینی و کاربرد رفتاردرمانی، برخی افراد به درمان مقاوم هستند و یا آنتی موسکارین درمانی را تحمل نمی کنند. در حال حاضر تنظیم عصبی

 (Neuromodulation) تنها درمان خط دوم تایید شده به وسیله FDA برای کنترل OAB است. تزریق سم بوتولینوم به عضله دترسور برای درمان OAB هنوز درمرحله تحقیقاتی است.
 
به نظر می رسد تنظیم عصبی یا Neuromodulation با بازگرداندن تعادل بین سیستم های کنترل مهاری و تحریکی در نقاط مختلف سیستم اعصاب محیطی و مرکزی در درمان علایم OAB موثر است. انواع گوناگون تنظیم عصبی تحریک درون مثانه ای، تحریک عصب پودندال، تحریک عصب خاجی (ساکرال) و تحریک عصب تیبیال هستند. Urgent® PC یک روش درمانی با تحریک زیرجلدی عصب تیبیال است که به وسیله FDA برای درمان OAB تایید شده است. تحریک عصب ساکرال به وسیله FDA تایید شده و رایج ترین شکل تنظیم عصبی است که در درمان علایم OAB مقاوم به درمان دارویی و رفتاری به کار می رود. تکنیک تنظیم عصب ساکرال به این صورت است که در ابتدا یک سیم خارجی که امکان تحریک آزمایشی را فراهم می کند. افرادی که پاسخ مطلوبی به این تحریک آزمایشی دهند متحمل جراحی می شوند.
 
اگرچه در حال حاضر تزریق سم بوتولینوم به مثانه به وسیله FDA تایید نشده اما در کنترل OAB مقاوم به درمان های استاندارد به صورت تاییدنشده به کار می رود. سم بوتولینوم یک نوروتوکسین بسیار قوی است که از باکتری بی هوازی کلاستریدیوم بوتولینوم گرفته می شود. در حال حاضر سم بوتولینوم A و B به ترتیب تحت نام های تجاری Botox® و Dysport® در بازار موجود است. سم بوتولینوم به صورت انتخابی آزادسازی استیل کولین از پایانه های عصبی را مسدود می کند.
 
نتایج یک بررسی مروری که در آن تزریق سم بوتولینوم به درون مثانه با درمان های دیگر موثر بر OAB مقایسه می شد، نشان داد که اثر سم بوتولینوم در مواردی مانند اپیزودهای UI، ظرفیت مثانه، حداکثر فشار دترسور و QOL به دارونما ارجحیت دارد. دوزهای پایین سم بولتوبینوم (100 تا 150 واحد) اثرات سودمندی دارد اما دوزهای بالاتر (300 واحد) موثرتر هستند. علاوه بر این اثرات سم بوتولینوم از اثرات رزینیفراتوکسین (یک عامل تحقیقاتی) بیشتر است.
 
درمان های دارویی آینده
 
پیشرفت های اخیر در فهم پاتوفیزیولوژی OAB نقش بالقوه اوروتلیوم، زیر اوروتلیوم و مسیرهای حسی آوران را در علایم OAB روشن کرده است. ثابت شده که اوروتلیوم استیل کولین، آدنوزین تری فسفات، نیتریک اکساید، فاکتور مهاری مشتق از اوروتلیال و عوامل دیگری را تولید و آزاد می کند. وجود گیرنده ها و اعصاب آوران در اوروتلیوم و زیر اوروتلیوم ثابت شده و بنابراین آزادسازی چنین موادی از اوروتلیوم ممکن است تحریک پذیری اعصاب آوران مثانه را تغییر دهد. گیرنده های موسکارینی در اوروتلیوم و interstilium شناسایی شده اند و عوامل آنتی موسکارینی ممکن است اثرات خود را در سطح مسیرهای آوران و نیز در سطح عضله دترسور اعمال کنند. در حال حاضر دو عامل موسکارینی در فاز II کارآزمایی بالینی برای درمان OAB قرار دارند: PSD-506 که یک عامل انتخابی M2 و M3 است و SMP-986. از نظر تجربی آگونیست های β-3-آدرنورسپتورها انقباض عضله دترسور را در مدل های حیوانی مبتلا به OAB کاهش می دهند و در حال حاضر آگونیست های β متعددی در دست تحقیق هستند که از جمله آن ها می توان GW-427353 (Solabegron®)، YM-178 (Acetanilide®) و KUC-7483 را نام برد.
 
انقباضات فازیک عضله دترسور به ورود کلسیم از طریق کانال های کلسیم نوع L وابسته است و بنابراین مسدودکننده های کانال کلسیم ممکن است در تنظیم فعالیت عضله دترسور نقش داشته باشند. مسدودکننده های کانال کلیسم در گذشته در کنترل OAB به کار می رفتند. به عنوان مثال ترودیلین که یک آنتاگونیست غیر اختصاصی کانال کلسیم است و یک عامل آنتی موسکارینی به وسیله FDA تایید شد، اما در سال 1991 به دلیل ایجاد آریتمی های بطنی خطرناک و طولانی کردن فاصله QT از بازار جمع آوری شد.
 
بازکردن کانال های پتاسیم، غشاهای سلول را تثبیت کرده و تحریک پذیری را کاهش می دهد. در مدل های حیوانی نشان داده شده که پیناسیدیل، ZD6169 و NS309 بر بیش فعالی دترسور تاثیر می گذارند. با وجود این کاربرد بالینی این عوامل به دلیل افت فشارخون قابل توجه به دنبال تجویز خوراکی محدود شده است.
 
در بررسی هایی که در حال انجام هستند انواع مسیرهای دیگر موثر بر انقباض عضله دترسور ارزیابی شده اند. مسیر روکیناز در سفتی دترسور نقش دارد که می تواند سازگاری مثانه در بیش فعالی دترسور را تحت تاثیر قرار دهد. الوکلسیتول (BXL-628) یک آنالوگ ویتامین D3 است که بر مسر رو-A اثراتی بر جای می گذارد. الوکلسیتول هم اکنون در فار III کارآزمایی های بالینی است.
 
هم چنین در ارتباط با عوامل بالقوه ای که ممکن است از طریق تنظیم CNS بر OAB اثر بگذارند تحقیقاتی در دست انجام است. سیزولیرتین سیترات (E-4018) یک سوبسترای P و تعدیل کننده پپتید وابسته به ژن (CGRP) است که بر گیرنده های نوروکینین-1 و CGRP در سطح نخاع اثرات آنتاگونیستی دارد. بررسی های فاز III این عامل در اروپا انجام شده اند. آنتاگونیست های دیگر نوروکینین-1 که در فاز II کارآزمایی های بالینی در حال ارزیابی اند شامل SSR-240600 و TA-5538 هستند. مسیرهای دیگر مورد ارزیابی شامل مسیرهای تنظیم کننده گیرنده های 5-HT، مسیرهای واسطه گری شده با پورینرژیک و مسیرهای واسطه گری شده با وانیلوئید هستند. عوامل بسیاری که بر این مسیرها اثر می گذارند در فازهای اولیه کارآزمایی های بالینی قرار دارند.
 
خلاصه
 
عوامل آنتی موسکارینی استاندارد طلایی کنونی برای درمان دارویی OAB هستند. در طی چند سال گذشته، تعداد عوامل آنتی موسکارینی در دسترس برای درمان OAB افزایش قابل توجهی داشته است. تمام این عوامل در بهبود علایم OAB موثر هستند و در صورت ترکیب آن ها با روش های مختلف رفتاردرمانی سودمندی کاربرد آن ها به حداکثر می رسد. علی رغم تشابهات، تفاوت های این عوامل امکان انتخاب یک عامل منحصر به فرد برای یک بیمار خاص را فراهم می کند. فهم بیشتر پاتوفیزیولوژی OAB روند تحقیقات را به سمت یافتن عوامل دارویی متعدد که مسیرهای متفاوت دخیل در OAB را هدف گیری می کنند سوق داده است که این امر در نهایت ممکن است به فراهم کردن گزینه های درمانی جایگزین یا ترکیبی برای درمان بیماران بینجامد.

مترجم دکتر نگار اصغربیک
ویراستار دکتر احمدرضا همتی مقدم