❀ دسـتورات دارویـی ❀

اجتناب از مصرف الكل

در دوره حاد بيماري بايد از نوشيدن الكل پرهيز نمود. هرچند اطلاعاتي مبني براينكه استفاده از مقادير متوسط الكل پس از بهبودي، باعث بدتر شدن وضع بيمار و يا افزايش ميزان هپاتيت مزمن، مي شود در دست نمي باشد. اگر چه بهتر است بيمار را در دوره حاد بيماري از نوشيدن الكل منع كنيم ولي توصيه پرهيز كامل از الكل به مدت 12ـ6 ماه بعد از هپاتيت حاد، لزومي ندارد.

رژيم غذائي

� هيچيك از رژيم هاي غذائي، تاثيري بر سير هپاتيت هاي حاد، ندارند

� لازم است يك رژيم مغذي، توصيه شود

� طي مرحله علامت دار بيماري، معمولا بيماران، بي اشتها بوده و ممكن است به بعضي از غذا ها تمايلي نداشته باشند. اين بيماران را نبايد با توسل به زور، تغذيه نمود بلكه بايد آنها را تشويق به صرف غذاهاي كم حجم و با دفعات زياد و يا كم چربي و پُر كربوهيدرات كرد

� از تغذيه متوسل به زور يا تغذيه بوسيله سوند معده (NGT) بايد اجتناب نمود. 

تجويز داروها

� در مبتلايان به هپاتيت حاد، بهتر است از تجويز اغلب داروها و مخصوصا مُسكّن ها خودداري شود

� نيازي به تجويز آنتي بيوتيك ها نمي باشد

�  ايمونوگلوبولين، تاثيري بر سير هپاتيت حاد، ندارد

� گاهي ممكن است درمان علامتي براي تهوع، درد يا بيخوابي، نياز باشد

� داروهاي ضد استفراغ ممكن است مفيد واقع شوند ولي از تجويز كلرپرومازين به خاطر احتمال ايجاد كولستاز داخل كبدي بايد اجتناب شود

� در بين داروهاي ضد درد، استامينوفن بر آسپيرين، ترجيح دارد، زيرا بر فعاليت پلاكت ها و مخاط معده تاثير كمتري دارد و بر كدئين و مرفين نيز به خاطر اثرات آرامبخش آنها ترجيح دارد

� اطلاعات قبلي حاكي از اين بود كه استروژن ممكن است اثرات سوئي بر دوره هپاتيت حاد، اعمال كند ولي مطالعات آينده نگر، در زنان مبتلا به هپاتيت حاد ويروسي كه داروهاي ضد بارداري خوراكي مصرف مي كرده اند اين عقيده را اثبات ننموده است

� در مجموع، توصيه مي شود از ادامه درمان با داروهاي مختلف، باستثناي داروهاي بسيار ضروري طي دوره حاد هپاتيت هاي ويروسي، خودداري شود

� ويتامين ها اغلب تجويز ميشوند ولي اثرات مفيد آنها بر روي هپاتيت حاد، به اثبات نرسيده است

� اگر زمان پروترومبين، طولاني است ويتامين K به مقدار 5ـ1 ميليگرم عضلاني، تجويز شود. هرچند تزريق ويتامين K اثر چنداني بر زمان پروترومبين در هپاتيت حاد، نداشته مگر در مواردي‌كه كولستاز طولاني وجود داشته است. 

درمان اختصاصي

� درمان اختصاصي كاملا قابل قبولي براي هپاتيت حاد ويروسي وجود ندارد

� ثابت نشده است كه كورتيكواستروئيدها نقشي در كوتاه كردن دوره بيماري و يا در بهبودي هپاتيت حاد ويروسي داشته باشند و حتي پاره اي از مطالعات نشان داده است كه كورتيكواستروئيدها ممكن است دوره بيماري را طولاني تر كرده و مستعد به عودهاي بيشتر و حتي مزمن شدن بنمايند و بنابراين كورتيكواستروئيدها براي يك حمله كلاسيك بدون عارضه هپاتيت حاد ويروسي توصيه نمي شود

� استروئيدها براي دو حالت استثنائي در هپاتيت حاد ويروسي، توصيه شده است : هپاتيت كولستاتيك و نارسائي برق آساي كبدي

� كورتيكواستروئيدها دركولستاز طولاني ناشي از هپاتيت حاد، باعث كاهش سطح بيليروبين سرم شده و علائم خستگي پذيري و خارش را كاهش مي دهند. استفاده از استروئيدها در چنين موقعيتي بايد محدود به حالت هائي از هپاتيت حاد باشد كه احتمال مزمن شدن درآن وجود ندارد. مثلا در مبتلايان به هپاتيت  A . در هپاتيت هاي فولمينانت نيز استروئيدها به فراواني تجويز مي گردند زيرا درمان هاي مناسب ديگري در دسترس نمي باشد

� پژوهش هاي انجام شده، هيچ اثر مفيدي از تجويز استروئيدها در هپاتيت هاي حاد ويروسي را نشان نداده و حتي بعضي از اين مطالعات، حاكي از اينست كه عوارض جانبي دوزهاي بالا بر فوائد آن برتري دارد

� انترفرون آلفا در مبتلايان به هپاتيت مزمن B و C مفيد واقع مي شود و در درمان هپاتيت حاد هم اميد به تاثير آن وجود دارد

� مطالعات انجام شده با درمان ضد ويروسي در هپاتيت حاد شديد، فقط در تعداد كمي بيمار، انجام شده است. البته عدم اثبات تاثير اين دارو در هپاتيت فولمينانت، به معني عدم تاثير آن بر ضايعات كبدي خفيف‌تر، نمي باشد

� درمان با انترفرون طبيعي بتا در تعداد معدودي از بيماران مبتلا به هپاتيت C از پيشروي به طرف هپاتيت مزمن جلوگيري كرده است

�  تازماني كه مهاركننده هاي اختصاصي تكثير HCV توليد نشده اند، انترفرون آلفا باضافه ريباويرين، درمان اصلي هپاتيت C مزمن را تشكيل ميدهد (نمودار 6). ضمنا ميزان پاسخ درماني به نوع ژنوم ويروس و تراكم آن بستگي دارد (نمودار 7) 

نمودار 6 ـ پاسخ ويرولوژيك هپاتيت C مزمن به رژيم هاي داروئي مختلف 

� بعد از درمان 18ـ12 هفته اي با دوز استاندارد انترفرون در 20ـ15 درصد بيماران مبتلا به هپاتيت C  پاسخ پايدار يا طولاني مدت ويرولوژيك، حاصل مي شود. قريب دوسوّم بيماران به انترفرون آلفا جواب نداده و حدود 15 درصد بيماران، حتي به دوره هاي مكرّر درمان نيز پاسخ نميدهند.

� در حال حاضر، شاخص استاندارد طلائي پاسخ به درمان، محو HCV RNA است كه با بهره گيري از تكنيك RT-PCR  قابل بررسي ميباشد

� تا چند سال قبل، به منظور سنجش پاسخ درماني هپاتيت C به طبيعي شدن ترانس آمينازها در خاتمه درمان، بسنده مي شد ولي امروزه هدف اصلي درمان، شامل ريشه كني HCV-RNA از سرم بيماران و به عبارت ديگر پاسخ ويرولوژيك است و لذا پاسخ ويروس شناسي پايدار، عبارتست از عدم يافت شدن HCV RNA در انتهاي درمان و دو مرتبه متوالي طي دوره بيش از شش ماهه پيگيري. البته روش استاندارد، شامل بررسي محو  HCV RNA  به فاصله سه ماه پس از شروع درمان و ادامه درمان در كسانيست كه پاسخ نداده اند.

اخيرا به جاي IFN-α2b از PEG-IFN-α2b استفاده كرده و تاثير بيشتري را ملاحظه نموده اند. به طوري كه با هفته اي يك تزريق زير جلدي اين دارو SVR از 12% به 23% افزايش يافته و حتي زماني كه همراه با ريباويرين به مقدار 1200-800 ميلي گرم / روز تجويز شده است SVR را از 46% به 54% افزايش داده است (نمودار 8).

�با توجه به اينكه ريباويرين، تقريبا در تمامي بيماران باعث ايجاد هموليز مي شود لذا مصرف اين دارو در كسانيكه اختلال هموليتيك زمينه اي نظير هموگلوبينوپاتي دارند، ممنوع اعلام شده است و لذا در چنين مواردي بايد از انترفرون به تنهائي استفاده نمود.

نمودار 7 ـ پاسخ هپاتيت C مزمن به رژيم هاي داروئي مختلف برحسب نوع ژنوم و تراكم ويروس

معيارهاي پيش آگهي خوب هپاتيت C تحت تاثير درمان هاي موجود

� ژنوتايپ هاي غير از 1 و4

� ميزان HCV-RNA كمتر از 2 ميليون كپي / ميلي ليتر سرم (نمودار 7)

� عدم وجود سيروز يا نكروز پل مانند در بيوپسي كبد

� سن كمتر از 40 سال

� جنس مونث

 شايان ذكر است كه مهمترين عامل تعيين كننده را ژنوتايپ ها تشكيل مي دهند. 

نمودار 8 ـ مقايسه پاسخ درماني هپاتيت C با IFN-α2b و PEG-IFN-α2b

وضعيت ژنوتايپ هاي ويروس هپاتيت C در ايران

اخيرا با بهره‌گيري از آناليز فيلوژنتيك در ناحيهNS5B  يا  5'-UTR/coreويروس هپاتيت C در 125 بيمار ايراني، ساب تايپ هاي 1a و 3a را با فراواني 47% و 36% و ساب تايپ هاي 1b و 4 را در 8% و 6%  آنان يافته و اعلام نموده اند كه با ساب تايپ هاي تركيه، پاكستان و برخي از كشورهاي عربي همسايه، متفاوت مي باشد. ضمنا مشخص شده است كه ساب تايپ 1a در جنوب ايران با فراواني 70% ، رايج تر از ساير نقاط كشور است در حاليكه ساب تايپ 3a در اروميه و تبريز از شيوع بيشتري برخوردار مي باشد. بيماران ايراني كه با دريافت فراورده هاي خوني، آلوده شده اند بيشتر با ساب تايپ 1a درحاليكه افراد جوان معتاد، ترجيحا با ساب تايپ 3a آلوده گرديده اند و ژنوتايپ 4 در بيماران همودياليزي تهران، شايعتر بوده است. يادآور مي شود كه انتشار ساب تايپ 3a در ايران مي تواند ناشي از افزايش ميزان اعتياد تزريقي و استفاده از سرنگ هاي مشترك باشد. اين بيماران جوانتر از افراد واجد ژنوتايپ 1a هستند و ممكن است در آينده، سويه شايع را در بين اين گروه تشكيل دهند.

پايش (Monitoring)

ـ پايش، در طول دوره هپاتيت حاد ويروسي، بايد بطور اختصاصي و مرتب انجام گيرد

ـ در صورتيكه بيمار آنقدر بدحال است كه بستري كردن او ضروري ميباشد روزي يك يا دو بار معاينه و بررسي علائم مهم، لازم است

ـ بيمار بايد از نظر شدت زردي، اندازه كبد، وجود Asterixis و ساير شواهد آنسفالوپاتي كبدي معاينه شود

�  ميزان ALT ,AST و آلكالن فسفاتاز و بيليروبين و PT هفته اي يك تا دو بار در زمان بستري و هريك تا دو هفته يكبار تا طبيعي شدن لازم است بررسي شود

� در ابتداي بيماري بايد HBsAg چك شود و اگر مثبت بود هر 2ـ1 ماه تا محو شدن آن تكرار گردد

� تداوم HBsAg به مدت 6ـ4 ماه بعد از هپاتيت حاد ويروسي حاكي از وقوع حالت ناقلي مزمن هپاتيت B است. در صورتيكه تمامي تست هاي سرولوژيك اوّليه منفي هستند لازم است بعد از 6 ماه آنتي بادي ضد هپاتيت B مجددا بررسي شود و اگر مثبت بود بيمار بايد براي احتمال تبديل به هپاتيت مزمن B همچنان تحت نظر قرار گيرد

� بيوپسي كبد، ممكن است به تشخيص هپاتيت حاد ويروسي منجر شود ولي معمولا انجام آن لازم نمي باشد و فقط در موارد زير، الزامي به نظر ميرسد:

1ـ وقتي شك تشخيصي وجود دارد و عليرغم اطلاعات باليني، بيوشيميائي و سرولوژيك، هنوز تشخيص، مورد ترديد است

2 ـ  وقتي بيشتراز يك توجيه، براي آسيب كبدي مطرح است

3 ـ  وقتي كه احتمال هپاتيت داروئي وجود دارد

4 ـ  در صورتيكه قرار است درمان اختصاصي آغاز شود.

تدابير درماني در هپاتيت ويروسي فولمينانت

� تدابير درماني هپاتيت ويروسي فولمينانت بايد با تشخيص زودرس آن آغاز شود

� اوّلين علائم ونشانه هاي هپاتيت فولمينانت ممكن است جزئي باشد و در حد كابوس، تغييرات خفيف شخصيتي و بيقراري، محدود بوده و يا بصورت شديدي آغاز شده، باعث ايجاد فعاليت هاي تهاجمي يا جنسي غيرقابل توجيهي گردد. اين يافته ها هرچه سريعتر بايد تشخيص داده شود و از تجويز آرامبخش و ادامه فعاليت هاي فيزيكي آنان جلوگيري به عمل آيد. 

با بروز اوّلين علامت آنسفالوپاتي بايد اقدامات درماني زير بطور جدي، آغاز شود:

� استراحت در بستر، رژيم غذائي كم پروتئين (30ـ20 گرم در روز)، انجام تنقيه به منظور پاك كردن روده و استفاده از نئومايسين خوراكي به مقدار 1ـ5/0 گرم هر 6 ساعت يا لاكتولوز 60ـ30 سي سي درسوربيتول هر 6ـ2 ساعت تازماني كه مدفوع حالت شل پيدا كند

�درمان با تمامي آرامبخش ها ممنوع است

� با عميق شدن اغما بيمار نياز به بخش مراقبت هاي ويژه پيدا كرده و ممكن است به مايع درماني وريدي، CVP و سوند معده و سوند مثانه نياز پيدا كند

� اختلالات انعقادي ممكن است نياز به درمان با FFP داشته باشد، (فاكتورهاي انعقادي متراكم نظير فيبرينوژن ويا كمپلكس پروترومبين نبايد استفاده شود)

� بيمار بايد از نظر خونريزي گوارشي، تحت نظر باشد و سايمتيدين (600ـ300 ميلي گرم وريدي هر 6 ساعت) ويا آنتي اسيد قوي، به منظور جلوگيري از خونريزي قسمت فوقاني دستگاه گوارش، دريافت نمايد

� توجه كامل به تعادل مايعات و الكتروليت هاي دريافتي، اختلالات اسيد و باز، مراقبت هاي ريوي، كاتترهاي وريدي و داخل مثانه و مراقبت از بيماران از نظرعلائم از دست دادن خون و يا عفونت هاي ثانويه، حائز اهميت زيادي است

� اقدامات تهاجمي تجربي نظير تعويض خون (Total Body Washout)، هموپرفوزيون Charcoal ،  Cross-circulation كبد انساني و يا ميمون بابون، و ايمونوتراپي با آنتي بادي ضد HBsAg   در مبتلايان به هپاتيت فولمينانت B طرفداراني دارد ولي هيچكدام از آنها به نحو تكرار پذيري موثرتر از درمان هاي طبي رايج نبوده است

� نويدبخش ترين درمان جديد نارسائي برق آساي كبدي، شامل پيوند اورژانسي كبد است

� از زمان روي كار آمدن سيكلوسپورين A ازاوايل دهه 1980 بعنوان يك ماده سركوبگر ايمني، پيوند كبد نيز بعنوان يك روش درماني موفق و قابل قبول، در نظر گرفته شد

� در حال حاضر سالانه بيش از 2500 مورد پيوند كبد در 50ـ40 مركز پزشكي مختلف در آمريكا انجام مي گيرد. حدود 7 درصد بيماران به علت نارسائي تحت حاد و يا برق آساي كبدي، تحت پيوند كبد قرار مي گيرند و ميزان بقاء 2ـ1 ساله حدود 90ـ60% ميباشد

� مهمترين دليل عدم انجام پيوند كبد در نارسائي برق آساي كبدي، احتمال بهبودي خودبخودي اين بيماري است

� ميزان بقاي بيماران مبتلا به هپاتيت فولمينانتي كه در كوماي مرحله 3 تا 4 ميباشند در حدود 30ـ20 درصد است

� عواملي كه حاكي از پيش آگهي بد بيماري است عبارتند از : سن كمتر از 10 يا بيشتر از 40 سال، مصرف داروهاي آسيب رسان به كبد و PT طولاني تر از 100 ثانيه يا بيشتر از 50 ثانيه همراه با بيليروبين بيشتر از 6/17 ميلي گرم در دسي ليتر

� تصميم گيري در مورد نياز به پيوند كبد، بايستي قبل از بروز عوارض غيرمترقبه و مخصوصا افزايش فشار داخل جمجمه همراه با دسربراسيون، صورت گيرد زيرا در صورت بروز اين عارضه ديگر حتي با پيوند كبد هم امكان بهبودي بيمار وجود نخواهد داشت

� هپاتيت فولمينانت، در كبد پيوند شده، عليرغم اينكه ممكن است عفونت مجدد، اتفاق بيفتد، رخ نمي دهد و لذا توصيه شده است با ظهور اوّلين علائم نارسائي كبدي در بيمار مبتلا به هپاتيت حاد ويروسي، پزشك بايد بيمار را به مركز پيوند كبد، منتقل كند

�معيارهاي  پيوند كبد، در حال تغيير بوده و تصميم گيري براي پيوند، بايد توسط يك تيم پزشكي باتجربه در درمان نارسائي برق آساي كبدي، انجام گيرد

پيشگيري و كنترل هپاتيت C

پيشگيري اوّليه به منظور حفظ  سلامتي افراد سالم

از آنجا كه هپاتيت C يك معضل عمدة جهاني است و ضمنا درمان آن هزينه بر بوده و تاثير زيادي در بر ندارد از اين رو پيشگيري مقدم است و بايستي اقدامات زير، در اوّلويت، قرار گيرد

ـ  غربالگري خون و فراورده هاي خوني در سراسر دنيا

ـ  استفاده موثر از احتياط هاي همه جانبه و Barrier Techniques 

ـ  انهدام سرسوزن هاي يكبار مصرف و خودداري از استريليزه كردن نا مناسب وسايل چند بار مصرف، ازجمله سرنگها

ـ  توسعه آموزشهاي عمومي در مورد خطرات استفاده از وسايل غير استريل.

آلگوريتم 4 ـ نحوه بررسي افراد مبتلا به هپاتيت C بدون علامت باليني

هرچند هيچگونه اطلاعي درمورد تاثير ايمونوگلوبولين در پيشگيري از هپاتيت C طي تماس هاي جنسي يا خانوادگي، وجود ندارد ولي با عنايت به اينكه احتمال انتقال هپاتيت C به ساير اعضاء خانواده و حتي تماس يافتگان جنسي، در حد بسيار پائيني قرار دارد تاثير ايمونوگلوبولين، در پيشگيري از اين موارد نادر، بعيد به نظر مي رسد. در عين حال، برخي از محققين، توصيه كرده اند: هرچه سريعتر بعد از تماس بدن با سرسوزن، مقدار 06/0 ميلي ليتر/كيلو گرم، ايمونوگلوبولين، مصرف شود ولي در مورد ميزان تاثير اين اقدام در پيشگيري از اين نوع هپاتيت، هيچ اطلاعي در دست نميباشد. ضمنا واكسن موثري نيز وجود ندارد.

پيشگيري سطح دوّم به منظور باز گرداندن سلامتي افراد بيمار و جلوگيري از بروز عوارض و احتمالا قطع زنجيره انتقال

هنوز درمان موثري كه در صورت تشخيص زودرس هريك از هپاتيت ها بتواند تاثير بازدارنده اي بر سير بيماري حاد داشته باشد در دسترس نمي باشد ولي از آنجا كه بعضي از شيوه هاي درماني باعث توقف روند تخريبي كبد و جلوگيري از بروز سيروز و كارسينوم سلول هاي كبدي مي شود لذا هرچه سريعتر بايد موارد مزمن و بويژه موارد بدون علائم باليني (آلگوريتم 4) را تشخيص داده تحت درمان مناسبي قرار دهيم.

پيشگيري سطح سوّم، به منظور جلوگيري از پيشرفت عوارض و زمينگير شدن بيمار

درمان با انترفرون در حدود 20% موارد هپاتيت C موثر بوده است. اين بيماران بايستي از مصرف الكل، اجتناب نمايند زيرا الكل باعث تشديد ضايعات كبدي، افزايش روزافزون سرطان كبد و كاهش پاسخ به انترفرون، مي گردد.