نوپديدي ويروس هرپس انساني تايپ 8
عامل اتيولوژيك
هرپس ويروس انساني 8 يا هرپس ويروس همراه با ساركوم كاپوزي Kaposi�s Sarcoma � associated Herpesvirus (KSHV) يكي از اجزاء خانواده گاما هرپس ويروس مي باشد. از ساير اعضاء گاما هرپس ويروس به ويروس ابشتين بار Barr virus) (Epstein و هرپس ويروس سايميري (Herpes Virus Saimiri) مي توان اشاره نمود. اين ويروس هاي لنفوتروپيك باعث لنفوم مي شوند و در پروليفواسيون سلول ها و ايجاد سرطان مي توانند نقش داشته باشند. ژنوم HHV8 از 141 هزار جفت نوكلئوتيد تشكيل شده است. سكانس هاي ساختماني ژنوم اين ويروس قادر است كه هم در روند سيكل سلول هاي ميزبان و هم در توليد و تنظيم سيتوكائين ها دخالت نمايد. آنالوك ويروسي اينترلوكين 6 (VIL6)، پروتئين هاي متصل شونده به كمپلمان، 3 پروتئين جداگانه التهابي ماكروفاژ (MIP)، رسپتورهاي انساني اينترلوكين 8 همه در حال بررسي بوده و نقش اين آنالوگ هاي ويروسي در پاتوژنز و ترانسفورماسيون سرطاني سلول هاي انساني در دست مطالعه است (4، 9، 10، 12).
سلول هاي ويروسي HHV8 با دخالت در سيستم ايمني انسان مانع عملكرد طبيعي سيستم ايمني مي شوند مثلاً لنفوسيت هاي B آلوده با اين ويروس نمي توانند لنفوسيت T را تحريك كنند و يا سلول هاي لنفوسيتي آلوده به اين ويروس نمي توانند در مقابله با ويروس ها اثر سيتوتوكسيك خود كه منجر به آپوپتوزيس مي شود را اعمال نمايند. با اين ترتيب ويروس قادر خواهد بود به صورت طولاني مدت در سلول هاي آندوتليال و اپي تليال انساني باقي بماند و به رشد و تكثير ادامه دهد (5، 11).
همانند ساير ويروس هاي خانواده هرپس، تكثير ويروس HHV8 شامل دو مرحله نهفته (latent) و ليتيك است. ويروس مي تواند در بسياري از سلول هاي اپي تليال و آندوتليال و سلول هاي لنفوسيت B مدت ها به صورت نهفته باقي بماند نقش سلول هاي B به عنوان يك مخزن براي ويروس HHV8 بسيار مطرح و در حال بررسي است در مرحله ليتيك كه به نظر مي رسد بيشتر از سلول هاي اپي تليال دهان باشد ويروس سريعاً تكثير يافته به تعداد زيادي همانندسازي كرده و نقش اونكوژنيك، آنژيوژنيك و آنتي آپوپتوتيك خود را اعمال مي نمايد (6).
سير طبيعي عفونت ناشي از HHV8
دوره كمون بيماري مشخص نيست و اطلاعات ما حتي از عفونت اوّليه با ويروس HHV8 نيز بسيار اندك است. بيماري هايي كه همراه با عفونت HHV8 مي باشند و نقش HHV8 به عنوان عامل اتيولوژيك اين بيماريها مورد بررسي قرار گرفته است عبارتند از : ساركوم كاپوزي، بيماري كاستلمن، ميلوم مولتيپل، آنژيوساركوما ، لنفوم حفرات بدن (body Cavity based lymphoma)، ساركوئيدوز.
در تمام موارد فوق به نظر مي رسد كه به دنبال ورود ويروس به بدن انسان و ايجاد يك عفونت اوّليه بيماري هاي فوق الذكر ايجاد شوند، ولي اينكه اين عفونت اوّليه چه زماني اتّفاق افتاده و علائم آن چيست هنوز اطلاعات ما در اين زمينه محدود است (7).
عفونت اوّليه
تا به امروز اطلاعات ما در مورد عفونت اوّليه ناشي از ويروس HHV8 خصوصاً در افراد با سيستم ايمني طبيعي بسيار اندك و محدود است. به نظر مي رسد هنگامي كه كودكان سالمي كه در مناطق شايع اين عفونت زندگي مي كنند وقتي به عفونت اوّليه با اين ويروس مبتلا مي شوند دچار تب و بثورات ماكولوپاپولري مي گردند كه اوّل از صورت شروع شده و بعد به تنه و اندام ها گسترش مي يابد. راش ها درحدود 3 تا 8 روز ( بطور متوسط 6 روز) در بدن باقي مانده و تب بيماران حدود 2 تا 14 روز (بطور متوسط 10 روز) خودبخود بهبود مي يابد (8). ولي در عفونت اوّليه در افراد دچار نقص ايمني مثل مردان همجنس باز مبتلا به ايدز، تظاهرات ديگري داشته بطوريكه اين بيماران دچار تب، آرترالژي، هپاتواسپلنومگالي، لنفادنوپاتي و پان سيتوپني شده و ساركوم كاپوزي بصورت حاد و در بعضي موارد بصورت موقت در اين افراد ايجاد مي شود و در بيوپسي بعمل آمده هيپرپلازي لنفوئيد يا آنژيولنفوئيد گزارش مي شود. ولي هنوز زمان بين عفونت اوّليه و ايجاد ساركوم كاپوزي هنوز به درستي معلوم نشده است (13).
ساركوم كاپوزي
ساركوم كاپوزي معمولاً با يك يا چند ندول واسكولار پوستي خود را نمايان مي سازد. درگيري مخاطي و احشائي خصوصاً در ريه و مجاري صفراوي هم ديده مي شود. تحقيقات در مورد يافتن علّت ساركوم كاپوزي منجر به كشف ويروس هرپس انساني 8 شده است. بطوري كه در تمام انواع ساركوم كاپوزي مثل ساركوم كاپوزي وابسته به ايدز، ساركوم كاپوزي كلاسيك، ساركوم كاپوزي آندميك (آفريقائي) و ساركوم كاپوزي افراد مبتلا به ضعف سيستم ايمني اگر نمونه برداري شود و نمونه بافتي PCR شود، ويروس HHV8 مشاهده مي شود و تست هاي سرولوژيك HHV8 در درصد قابل ملاحظه اي از افراد مبتلا به ساركوم كاپوزي مثبت است بطوريكه امروزه نقش HHV8 بعنوان عامل اتيولوژيك ساركوم كاپوزي كاملاً پذيرفته شده مي باشد.
به طور خلاصه، ساركوم كاپوزي يك تومور عروقي با درجه پائين است كه در اثر عفونت با HHV8 ايجاد مي شود و چهار شكل اپيدميولوژيك دارد :
�فرم كلاسيك: پروليفراسيون پوستي مخفي كه غالباً مردان مسن مديترانه اي را درگير مي كند
�آفريقائي يا آندميك: اين فرم كه مخصوصاً در مناطق زير صحراي آفريقا شايع است و معمولاً در زمينه نقص ايمني ايجاد نمي شود
�همراه با پيوند اعضاء: بيماري، اغلب در بيماران كه پيوند اعضاء توپر مي شوند، عارض مي شود و در اينگونه موارد، به نظر مي رسد منشأ ايجاد آن انتقال ويروس HHV8 از دهنده پيوند به فردگيرنده باشد
� اپيدميك يا وابسته به ايدز : شايعترين تومور طبّي كه در افراد مبتلا به ايدز ديده مي شود ساركوم كاپوزي است. به طوري كه در اين افراد حدود 000/20 برابر شايعتر از افراد جامعه و 300 برابر شايعتر از ساير افرادي است كه دچار نقص ايمني هستند (14).
تظاهرات باليني ساركوم كاپوزي
پوست : ضايعات پوستي بيشتر در اندام تحتاني، صورت (خصوصاً بيني)، مخاط دهان و اندام تناسلي ديده مي شود. ضايعات، قرينه و بي درد بوده، خارش نداشته و باعث نكروز نمي شوند. رنگ ضايعات بيشتر قرمز مايل به صورتي و قهوه اي مي باشد ممكن است به راحتي با پورپورا، هماتوم، آنژيوم، درماتوفيبروم و خال اشتباه شوند. اندازه ضايعات از چند ميليمتر تا چند سانتيمتر متغير است ندرتاً ضايعات شبيه پلاك در پاشنه و ران ديده مي شود و ممكن است ضايعات قارچي بر روي آن سوار شود. گاهي اوقات در صورت و در اندام تناسلي و اندام تحتاني ورم شديدي ايجاد مي شود كه بعلت انسداد شرائين و لنفادنوپاتي مي باشد.
دهان : در يك سوّم بيماران مبتلا به ساركوم كاپوزي ضايعات دهاني ديده مي شود و در 15% موارد، اوّلين علامت بيماري در دهان ظاهر مي گردد و غالباً دندانپزشكان، اوّلين پزشكاني هستند كه آن را تشخيص مي دهند. در دهان، كام سخت شايعترين محلّي است كه درگير مي شود. اين ضايعات دهاني اغلب در جريان جويدن غذا دچار ضربه و زخمي شده و خونريزي مي كند و ممكن است عفونت كانديدايي بر روي آن سوار شود به طوريكه صحبت كردن و غذا خوردن بيمار با مشكل همراه شود.
دستگاه گوارشي : در 40% بيماران مبتلا به ساركوم كاپوزي، دستگاه گوارش درگير مي شود. ضايعات دستگاه گوارش معمولاً بي علامت بوده و شايد همراه با كاهش وزن، درد شكم، تهوع و استفراغ، خونريزي گوارش، سوء جذب، انسداد روده و اسهال باشد.
بهترين راه غربالگري ساركوم كاپوزي انجام آزمايش مدفوع و بررسي مدفوع از نظر خون مخفي است و ضايعات گوارشي ساركوم كاپوزي به راحتي توسط آندوسكوپي تشخيص داده مي شود. اين ضايعات بطور مشخص ندول هاي خونريزي دهنده اي هستند كه در هر قسمتي از دستگاه گوارش ممكن است وجود داشته باشند. از آنجا كه ضايعات ساركوم كاپوزي بيشتر زير مخاطي مي باشند بيوپسي مخاطي از اين ضايعات به تشخيص ساركوم كاپوزي كمك نمي كند. ضايعات با درجه بالا بيشتر موارد حالت تهاجمي به خود گرفته و منتشر مي گردند. ضايعات گوارشي نيز همانند ضايعات خود دهان تا زماني، كه علامت دار نشوند احتياج به درمان ندارند.
دستگاه تنفس : درگيري ريوي در بيماران مبتلا به ساركوم كاپوزي وابسته به ايدز شايع است. بيماران مبتلا با مشكل تب، تنگ نفس، سرفه، هموپتيزي يا درد قفسه سينه مراجعه مي كنند و ممكن است هيچ علامتي نداشته و فقط در عكس قفسه صدري يك يافته اتفاقي مشاهده شود، ضايعات ريوي بسيار متفاوت و شامل ندول هاي ريوي، انفيلتراسيون هاي آلوئولار يا انترستيشيال، تجمع مايع در فضاي پلور و آدنوپاتي ناف ريه يا مدياستن مي باشد. اگر بيمار برونكوسكوپي شود ضايعات برجسته گرد گيلاسي شكل به قدري مشخص هستند كه حتي بدون انجام بيوپسي هم تشخيص ساركوم كاپوزي به راحتي داده مي شود. اسكن گاليوم ـ تاليوم هم در تشخيص بيماري مي تواند كمك كننده باشد بطوري كه در ساركوم كاپوزي معمولاً تاليوم avid و گاليوم منفي است در صورتي كه در ضايعات عفوني معمولاً گاليوم avid و تاليوم ، نتيجه منفي به بار مي آورد (15).
ساير قسمت هاي مبتلا : تقريباً همه ارگان هاي بدن مي تواند در جريان ساركوم كاپوزي درگير شوند ولي احتمال آن نادر است ولي درگيري غدد لنفاوي نسبت به بقيه مناطق قابل ملاحظه تر است.
لنفوم حفرات بدن (body Cavity based lymphoma)
لنفوم هوچكين و لنفوم غيرهوچكين از عوارض مهمي هستند كه افراد مبتلا به بيماري طول كشيده ايدز با آن مواجه مي شوند از اين تومورها، يك نوع خاصي از لنفوم غيرهوچكين بنام لنفوم حفرات بدن با افيوژن اوّليه لنفاوي، ارتباط تنگاتنگ و عميقي با HHV8 دارد اين لنفوم سلول هاي B باعث درگيري حفرات بدن مثل پلور، پريكارد و پريتون شده و با افيوژن و تجمع مايع در اين مناطق همراه است. در سلول هاي مايع اين لنفوم هم HHV8 و EBV با هم و هم HHV8 به تنهائي ديده شده است. لنفوم حفرات بدن كه در اثر HHV8 ايجاد مي شود هميشه در زمينه AIDS نيست و بيماران مبتلا به ضعف سيستم ايمني متعاقب پيوند اعضاء توپر هم ممكن است در اثر آلوده شدن به HHV8 مبتلا به اين لنفوم شوند (16).
بيماري كاستلمن (Castelman�s disease)
بيماري كاستلمن كه اوّلين بار در سال 1956 توصيف شد يك بيماري لنفوپروليفراتيو است كه باعث لنفادنوپاتي شده به دو نوع موضعي و منتشر تقسيم مي شود. شكل موضعي آن يك بيماري خوش خيم است كه با هيپرپلازي آنژيوفوليكولار غدد لنفاوي همراه مي باشد و در صورت جراحي و تخليه كامل، به خوبي درمان مي شود، ولي شكل منتشر بيماري كاستلمن بيماري كشنده اي است كه با تب و هپاتواسپلنومگالي و لنفادنوپاتي وسيع، خود را نشان مي دهد، معمولاً شكل منتشر كاستلمن در افراد HIV مثبت ايجاد مي شود و همزمان با ايجاد ساركوم كاپوزي در اين افراد ظاهر مي گردد. اگر از غدد لنفاوي بيمار مبتلا به كاستلمن بيوپسي تهيه نمائيم در اغلب موارد، DNA ويروس هرپس انساني نوع 8 جدا مي شود.
شايان ذكر است كه بيماري كاستلمن منتشر، سريعاً به سمت لنفوم غيرهوچكين پيشرفت مي نمايد و آنتي ژن HHV8 در پلاسمابلاست اين بيماران يافت مي شود. ضمنا ايجاد بيماري كاستلمن احتمالاً به دليل فعاليت اينترلوكين 6 ويروسي مي باشد ولي اينترلوكين 10 و CRP هم ارتباط مستقيم با فعال شدن و علامت دار شدن بيماري دارند. جهت درمان شكل منتشر كاستلمن، شيمي درماني، به صورت تركيبي از داروهاي كموتراپي لازم است (17).
ميلوم مولتيپل
در چندين مطالعه HHV8 در استروماي سلول هاي دندريتي مغز استخوان بيماران مبتلا به ميلوم مولتيپل جدا شده است. از آنجايي كه فاكتور رشد سلول هاي ميلوما IL6 مي باشد، بنظر مي رسد كه اينترلوكين 6 ويروس VIL6? عامل مهمي در پاتوژتز ميلوما باشد ولي هنوز ارتباط كامل و دقيقي بين وجود HHV8 و بيماري ميلوم مولتيپل بيان نشده و اين تئوري كه HHV8 بتواند در ايجاد بيماري ميلوم مولتيپل نقش اتيولوژيك يا كمكي داشته باشد هنوز در دست بررسي است (18، 35، 38).
آنژيوساركوما
در يك بررسي در تمام موارد بيماران مبتلا به آنژيوساركوم، HHV8 يافت گرديد ولي در مطالعات ديگري كه انجام شد هنوز ارتباط معني داري بين وجود اين ويروس و آنژيوساركوم يافت نشده است (19).
ساركوئيدوز
در يك گزارش سكانس هاي DNA و ويروس هرپس انساني 8 با درصد قابل توجهي در نمونه هاي بيوپسي شده از مبتلايان به ساركوئيدوز ديده شده بود، ولي بررسي هاي ديگري در اين مورد انجام نشده و اثبات اين ارتباط هنوز محتاج بررسي هاي بيشتر مي باشد (20).
هيپرتانسيون اوّليه ريوي
در يك گزارش به نقش ويروس هرپس انساني نوع 8 در ايجاد ضايعات عروقي ريوي و ايجاد فشار خون اوّليه ريوي در بيماران مبتلا به عفونت HHV8 اشاره شده است ولي بنظر مي رسد بررسي اين ارتباط احتياج به مطالعات بيشتر دارد (21).
انتشار جغرافيائي HHV8
ويروس HHV8 يك ويروس قديمي و تاريخي مي باشد و ژنوم آن با اختلافات زيادي كه در ژن K1 مشاهده مي شود، به زيرگروه هاي متعددي تقسيم مي گردد. تصور مي شود اين تفاوت زير گونه هاي مختلف در طي دههاهزار سال و بتدريج ايجاد شده است. به هرحال زيرگروه هاي ويروس HHV8 به انواع A - B - C - D - E و N تقسيم مي شود و در هر منطقه جغرافيائي يك نوع زير گونه شيوع بيشتري دارد. با توجه به بررسي هاي انجام شده با پيشرفت ابداع آزمايشات سرولوژيك وضعيت انتشار بيماري در مناطق مختلف جهان با توجه به نوع زيرگونه ويروس مشخص شده (نقشه 1) كه در مورد هر منطقه مختصري توضيح داده مي شود (1).
|
|
نقشه 1 ـ انتشار جغرافيائيHHV8
منطقه امريكاي شمالي و شمال اروپا
در جمعيت عمومي اين مناطق آلودگي با HHV8 كم و در حدّ 1 تا 3% است ولي عفونت در مردان همجنس باز HIV مثبت بسيار شايع بود. بطوري كه در 30 تا 50 درصد مردان همجنس باز HIV مثبت تست هاي سرولوژيك HHV8 مثبت شده است، ولي در ساير گروه هاي افراد HIV مثبت درصد آلودگي با HHV8 خيلي كم مي باشد. درصورتي كه مردان همجنس باز HIV منفي 15 تا 20 درصد به اين ويروس آلوده شده اند. روي هم رفته خطر ابتلاي زن ها و كودكان در اين مناطق به HHV8 بسيار كم است و عفونت فقط در جمعيت مردان همجنس باز، شايع مي باشد و ساركوم كاپوزي شايع در اين مناطق از نوع وابسته به AIDS مي باشد. ضمنا زيرگونه اي كه در اين مناطق شايعتر است، انواع A و C مي باشد (1).
منطقه مديترانه
ساركوم كاپوزي اوّلين بار از اين منطقه گزارش شد و بررسي هاي سرواپيدميولوژيك نشان مي دهد كه آلودگي با ويروس HHV8 در عدّه كثيري از جمعيت اين مناطق وجود دارد. بطوريكه در ايتاليا در 19% اهدا كنندگان خون تست هاي سرولوژيك براي HHV8 مثبت مي باشد و اين در حالي است كه در بعضي از مناطق خاص، مثل جزيره سيسيل درصد آلودگي تا 35% جمعيت عمومي گزارش شده است. بنظر مي رسد شيوع HHV8 در آلباني بيشتر از ساير مناطق باشد.
ساركوم كاپوزي كه در اين مناطق شايع است از نوع كلاسيك بوده و بيماري بيشتر در مردان مسن ديده مي شود. در بررسي خانواده هايي كه يكي از افراد آنها مبتلا به ساركوم كاپوزي مي باشد مشخص شده كه درصد آلودگي با HHV8 حداقل سه برابر جمعيت معمولي است كه مؤيد اين نكته است كه بيماري در اين مناطق با تماس هاي خانوادگي هم منتشر مي شود (1، 22).
منطقه آفريقا
حتي قبل از شيوع HIV/AIDS، ساركوم كاپوزي در آفريقا شايع بوده است و در اين مناطق بسيار مهاجم تر و گسترده تر در بدن منتشر مي شود و حتي افراد HIV منفي و كودكان و زنان هم به اين تومور مبتلا مي شوند. زيرگروه شايع ويروس هرپس انساني تايپ 8 در اين مناطق از نوع B مي باشد، ولي بعد از شيوع HIV/AIDS در آفريقا، شيوع و گستردگي آلودگي با HHV8 به نحو چشمگيري افزايش يافت. بطوريكه در بررسي هاي انجام شده مشخص شده است كه در بسياري از مناطق آفريقا آلودگي با HHV8 شايع مي باشد و در 42% زنان حامله كامرون تست سرولوژيك HHV8 مثبت بوده و 50% افراد HIV مثبت و منفي ساكن اوگاندا تست سرولوژيك مثبت HHV8 دارند. شيوع اين آلودگي در نوزادان كم است و با افزايش سن، بر احتمال آلودگي به اين ويروس افزوده مي شود و زيرگروه N كه يك زيرگروه جديد مي باشد تا بحال فقط در كشور آفريقاي جنوبي گزارش شده است. بررسي هاي سرواپيدميولوژيك در ساير نقاط جهان مثل آفريقاي جنوبي، استراليا، ژاپن و . . . حاكي از انتشار گسترده اين ويروس و آلودگي ساكنان اين مناطق با آن است (1).
روند زماني و تأثير سن، جنس، شغل و موقعيت اجتماعي
روند زماني و الگوي خاصي وجود ندارد. در مطالعات سرواپيدميولوژيكي كه در امريكاي شمالي و اروپا انجام شده است، تصور مي رود ويروس هرپس انساني 8 از طريق تماس جنسي منتقل مي شود و در مردان همجنس باز، بسيار شايعتر از ساير افراد جمعيت است. دلايلي كه جهت اثبات اين ادعا مي توان اقامه نمود عبارتند از :
� عليرغم آنكه ويروس هرپس انساني 8 مثل EBV و CMV از خانواده هرپس ويريده است، ولي بر خلاف اين دو ويروس كه در كودكان بسيار شايع هستند دركودكان امريكائي و اروپائي شايع نيست (23).
� در مردان همجنس باز كه آزمون سرمي HHV8 مثبت دارند، در مقايسه با مردان سالم 8/3 برابر بيشتر مبتلا به گنوكوك، 6/2 برابر بيشتر به سيفيليس و 2/2 برابر بيشتر به ژيارديوز، مبتلا شده اند (24).
� در يك مطالعه كوهورت كه در دانمارك انجام شده است مشخص شده است كه هرچه دفعات تماس جنسي مردان همجنس باز بيشتر و هرچه سال هايي كه همجنس بازي داشته اند افزونتر بوده، احتمال آلودگي به HHV8 هم بيشتر شده است (25).
� مشخص شده است كه در مردان و زنان HIV منفي كه تماس جنسي داشته و به درمانگاه هاي بيماري هاي مقاربتي مراجعه مي كنند، آلودگي با HHV8 بسيار شايعتر از جمعيت عمومي است (26).
� از سوي ديگر در مطالعات انجام شده در حوزه مديترانه آلودگي با HHV8 در مردان شايعتر از زنان بوده و با افزايش سن، احتمال آلودگي هم بيشتر شده است.
تأثير عوامل مساعد كننده
بررسي هاي اپيدميولوژيك مناطق مختلف در سطح جهان حاكي از اين است كه كليّه كساني كه مبتلا به عفونت HHV8 مي شوند دچار ساركوم كاپوزي نمي گردند و افراد مختلفي دركشورهاي حوزه مديترانه و آفريقا زندگي مي كنند كه براساس آزمون هاي سرولوژيك، با ويروس HHV8 آلوده شده اند ولي هيچگاه دچار ساركوم كاپوزي يا ساير سندرم هاي فوق الذكر نشده اند و قدر مسلّم بايد عوامل مساعد كننده اي وجود داشته باشد تا فرد آلوده به عفونت HHV8 دچار سندرم هاي باليني مختلف و ازجمله ساركوم كاپوزي شود (شِماي 1) كه در اينجا به تأثير برخي از اين عوامل اشاره نموده و به اختصار در مورد هر يك توضيح داده مي شود.
1- عفونت HIV
در بررسي هاي انجام شده افراد مبتلا به عفونت HHV8وقتي HIV مثبت هم باشند احتمال ابتلاء به ساركوم كاپوزي هزاران برابر بيشتر بوده و همزماني اين دو عفونت، احتمال ابتلا به ساركوم كاپوزي را به نحو واضحي افزايش مي دهد. در ضمن مشخص شده كه است هرچه نقص ايمني ناشي از HIV شديدتر باشد، احتمال ابتلا به ساركوم كاپوزي بيشتر مي شود. بطوريكه رابطه مستقيمي بين لنفوسيت هاي CD4 مثبت افراد مبتلا به AIDS/HIV و احتمال ايجاد ساركوم كاپوزي وجود دارد. بالاخره نكته آخر آنكه آلودگي به HIV1 خيلي بيشتر از HIV2 شانس ابتلا به ساركوم كاپوزي را افزايش مي دهد و بطور خلاصه عفونت همزمان HHV8 و HIV1 وضعف شديد سيستم ايمني ناشي از HIV1 عامل مساعد كننده جدي جهت ابتلا به ساركوم كاپوزي مي باشد (1).
|
|
شِماي 1 ـ برخي از عوامل مساعد كننده ساركوم كاپوزي
2- پيوند اعضاء
بروز ساركوم كاپوزي متعاقب پيوند اعضاء 500 تا 1000 برابر بيشتر از جمعيت عمومي است. بطوريكه در مناطقي كه عفونت HHV8 شايع است 5/0 تا 5 درصد افرادي كه پيوند عضو مي شوند متعاقب پيوند و ضعف ايمني ناشي از داروهاي مضعف ايمني دچار ساركوم كاپوزي مي گردند. ضمنا در بررسي هاي انجام شده اين واقعيت مشخص شده است كه افرادي كه قبل از انجام پيوند دچار عفونت HHV8 بوده اند به مراتب بيشتر از افرادي كه بعد از انجام پيوند، آلوده شده اند مبتلا به ساركوم كاپوزي گرديده اند. به نظر مي رسد فعال شدن عفونت نهفته HHV8 متعاقب انجام پيوند باعث بروز ساركوم كاپوزي شده است (27) .
3 ـ ساير عوامل مساعد كننده
در جمعيت عمومي و افرادي كه سيستم ايمني طبيعي دارند نيز عوامل مساعد كننده اي وجود دارد كه باعث افزايش احتمال ابتلا به ساركوم كاپوزي مي شوند ولي به دليل عدم مطالعات كافي هنوز نقش اين عوامل به وضوح دو عامل فوق الذكر نيست.
اين عوامل عبارتنداز :
� جنسيت مذكر
� سن
� ضعف سيستم ايمني (به هر دليل) ازجمله سوء تغذيه
� عوامل زمينه اي ازجمله وجود HLADF5.
درجمعيت عمومي نسبت ابتلا به ساركوم كاپوزي در جنس مذكر نسبت به جنس مؤنث حدود ده به يك است. در ضمن احتمال ابتلا به ساركوم كاپوزي در مردان با افزايش سن بيشتر شده بطوريكه اين بيماري بيشتر درسنين بالاي 50 سال ديده مي شود. درمورد ارتباط ضعف سيستم ايمني، سوء تغذيه وجود HLA-DR5 گزارش هايي وجود دارد كه هنوز اثبات اين موارد احتياج به بررسي هاي بيشتر دارد. دريك مطالعه اشاره به اين نكته شده است كه در افرادي كه سيگار مي كشند احتمال ابتلا به ساركوم كاپوزي كمتر است ولي نقش سيگار هنوز در ارتباط با ساركوم كاپوزي، شناخته شده نيست (1).
حساسيت ومقاومت در مقابل بيماري و ميزان حملات ثانويه
هنوز مطالعات زيادي در مورد ابتلا به عفونت اوّليه HHV8 انجام نشده و اينكه چه افرادي بيشتر مبتلا به عفونت اوّليه HHV8 مي شوند هنوز مشخص نيست ولي قدر مسلّم آنكه اين ويروس هم نظير ساير اعضاء هرپس ويريده با ورود به بدن به حالت نهفته در آمده و در شرايط خاصي مثل ضعف سيستم ايمني فعال مي شود و اينگونه نيست كه اگر كسي به اين عفونت مبتلا شود تا آخر عمر مصون باشد. با توجه به آنكه هنوز اطلاعات كمي در مورد نحوه انتقال بيماري وجود دارد تا به حال بررسي در مورد محاسبه ميزان حملات ثانويه انجام نشده است.
منابع و مخازن HHV8
به نظر مي رسد كه تنها ميزبان ويروس HHV8 انسان باشد و بالطبع مخزن بيماري هم انسان هاي آلوده اي هستند كه بيماري درآنها بصورت نهفته مي باشد. در مورد نحوه انتقال و سرايت اين عفونت هم هنوز اطلاعات كاملي به دست نيامده است.
ضمنا تا بحال بررسي هاي زيادي در مورد اينكه ويروس در كداميك از قسمت هاي بدن بيشتر يافت مي شود انجام شده است و مناطق و مايعات مختلف بدن از نظر وجود ويروس هرپس انساني باPCR بررسي شده است. (هرچند PCR قادر نيست بين ويروس نهفته و ويروس فعال و درحال تقسيم فرق قائل شود).
در مجموع به اين نتيجه رسيده اند كه در يك بيمار مبتلا به ساركوم كاپوزي فعال، به نظر مي رسد بهترين محل جدانمودن ويروس، ضايعات پوستي ـ مخاطي ناشي از ساركوم كاپوزي مي باشد ولي در بيماراني كه مبتلا به عفونت نهفته HHV8 هستند با توجّه به تمايل ويروس به لنفوسيت ها، سلول هاي تك هسته اي خون محيطي به نظر نمي رسد محل مناسبي جهت يافتن ويروس باشند ولي مشخص شده كه ويروس فقط در 50 درصد موارد فعال ساركوم كاپوزي در سلول هاي تك هسته اي خون محيطي يافت شده است.
يكي ديگر از منابع مهم ويروس را بزاق انسان تشكيل مي دهد. با توجه به آنكه ويروس هرپس انساني 8 در سلول هاي اپي تليال حفره دهان تكثير مي يابد. بزاق محل مناسبي جهت يافتن ويروس است. بعد از بزاق، مايع مني محل ديگري است كه احتمال يافتن ويروس در آن وجود دارد هرچند كه اين احتمال خيلي كمتر از بزاق است و ممكن است در بسياري از موارد PCR مايع مني منفي باشد ولي محل بالقوه اي است كه شايد بتوان ويروس را از آن جدا كرد. ترشحات پروستات و ترشحات واژينال و ترشحات روده بزرگ و دستگاه گوارش مناطق ديگري هستند كه ممكن است ويروس از آن جدا شود ولي احتمال جداكردن ويروس از اين محل ها به مراتب كمتر است (1).
نحوه انتقال بيماري
باتوجه به يافته هاي فوق و طي بررسي هاي سرواپيدميولوژيك گسترده اي كه انجام شده است به نظر مي رسد در مناطقي كه شيوع عفونت كم است مثل آمريكا و اروپاي شمالي انتقال جنسي، مهم ترين راه انتقال HHV8 مي باشد كه آنهم بيشتر در مردان همجنسن باز HIV مثبت ديده مي شود. احتمالاً علت شيوع بيماري در اين افراد تماس هاي جنسي دهاني و مقعدي متعدد در كنار ضعف سيستم ايمني ناشي از HIV1 مي باشد زيرا ديده شده است كه افراد هتروسكسوئل HIV منفي هم كه تماس هاي جنسي دهاني و مقعدي متعدد داشته اند نيز به نحو چشمگيري مبتلا به اين عفونت شده اند.
اما در مناطقي كه شيوع عفونت زياد مي باشد مثل كشورهاي حوزه درياي مديترانه و آفريقا، شايعترين راه انتقال بيماري تماس هاي خانوادگي و انتقال از مادر به فرزند در طي دوره حاملگي، نوزادي و كودكي است و با افزايش سن كودكان و افزايش اين تماس ها، شيوع بيماري هم بيشتر مي شود.
از ديگر راه هاي مهم انتقال عفونت HHV8، پيوند اعضاء مي باشد بطوريكه در كشورهاي با شيوع كم HHV8 احتمال ابتلا به ساركوم كاپوزي بعد از پيوند 1/0 تا 1 درصد ولي در كشورهاي با شيوع بالاي HHV8 احتمال ابتلا تا 5 درصد مي باشد طي چندين مطالعه مشخص شده كه عفونت متعاقب پيوند و از فرد دهنده به فرد گيرنده پيوند منتقل شده است. كشور عربستان سعودي يكي از شايعترين مناطقي است كه بعد از پيوند اعضاء، بيماران دچار ساركوم كاپوزي شده اند.
هر چند كه احتمال آنكه خود فردگيرنده هم قبل از انجام پيوند ممكن است آلوده به HHV8 باشد و بعد از پيوند عفونت فعال شود ولي اين مطالعات نشان داده است كه تعداد قابل ملاحظه اي از افراد كه هنگام پيوند از نظر HHV8 آزمون سرمي منفي داشته اند. چند ماه بعد از انجام پيوند، اين آزمون، مثبت شده و در نهايت به ساركوم كاپوزي مبتلا گرديده اند. عليرغم اينكه احتمال سرايت از طريق پيوند اعضاء كاملاً مشخص شده مي باشد ولي در طي مطالعات متعددي كه انجام شده است هيچ مدركي در مورد انتقال عفونت از طريق انتقال خون و فراورده هاي آن حاصل نشده و هنوز معلوم نيست كه آيا ويروس هرپس انساني 8 مي تواند از طريق نيز منتقل شود يا خير.
پيشگيري وكنترل
الف ـ پيشگيري اوّليه به منظور حفظ سلامتي افراد سالم
به نظر مي رسد مهم ترين راه پيشگيري از عفونتHHV8 ، خصوصاً در مناطق با شيوع كم بيماري اين است كه از رفتارهاي پرخطر كه باعث ابتلا به بيماري هاي مقاربتي و AIDS /HIV مي شود اجتناب شود.
افزايش آگاهي توده مردم مبني بر نحوه انتقال بيماري هاي مقاربتي و AIDS، رعايت تقوي و اجتناب از تماس هاي جنسي با شركاي متعدد و افزايش آگاهي مردم نسبت به اينكه دهان و ترشحات بزاق خصوصاً در تماس هاي جنسي دهاني و بوسه هاي عميق مي تواند باعث انتقال اين بيماري شود. از راههاي مهم جهت پيشگيري اوّليه مي باشد. يكي از روش هاي پيشنهادي جهت جلوگيري از انتشار بيماري، غربالگري اهداء كنندگان عضو از نظر HHV8 بخصوص در مناطق شايع و آندميك ويروس است. هنوز واكسن شناخته شده اي جهت پيشگيري از ابتلا به ويروس هرپس انساني 8 وجود ندارد.
ب ـ پيشگيري ثانويه به منظور بازگرداندن سلامتي افراد بيمار وجلوگيري از عوارض
الف ـ تشخيص عفونت
جهت تشخيص هرپس انساني 8 از چندين روش مي توان بهره جست.
۱ـ روشهاي سرولوژيك و يافتن آنتي بادي برعليه ويروس مثل روشIFA و يا ELISA اين تست ها در فرد مبتلا به ساركوم كاپوزي تا 85 الي 90 درصد موارد مثبت مي باشد ولي بيشترين حساسيت و ويژگي آنها هنگامي كه همزمان با هم استفاده شوند حاصل مي شود (28، 29). توجه به اين نكته مهم است كه در فرد HIV منفي كه هيچ علامت باليني ندارد اگر اين تست ها مثبت شود به اين معني است كه اين فرد در گذشته با اين ويروس آلوده شده است و يا آنكه تست بصورت كاذب مثبت شده است و اصلا ً به معني ابتلا به ساركوم كاپوزي يا لنفوم حفرات بدن و . . . نيست و احتياج به هيچ اقدام درماني نيست ولي اگر در فردHIV مثبت تست هاي فوق مثبت شود. ممكن است در آينده و با پيشرفت ضعف سيستم ايمني مبتلا به ساركوم كاپوزي يا سندرم كاستلمن و . . . شود
2ـ يافتن وجدانمودن ويروس به طريقه PCR ، تست PCR در فاز نهفته و هم در فاز تكثير ويروسي مي تواند مثبت شود و قادر به افتراق اين دو حالت از هم نيست. اين تست مي تواند در بافت مبتلا هم مثبت شود ولي بايد توجه داشت كه آلودگي آزمايشگاهي با اين ويروس ممكن است باعث آن شود كه تست بصورت كاذب مثبت گردد (39).
شايان ذكر است كه با توجه به آنكه هيچ رده سلولي شناخته شده اي جهت كشت سلولي ويروس شناخته نشده است، امكان كشت ويروس وجود ندارد.
ب ـ درمان
داروهاي ضدويروسي برعليه HHV8 بصورت گسترده اي بررسي شده و گزارش هاي متعددي مبني بر مؤثر بودن داروهاي مهاركننده DNA پلي مراز بر ويروس هرپس انساني 8 منتشر شده است. اين داروها بر فاز ليتيك ويروس بسيار مؤثر مي باشد ولي اثر اين داروها بر ويروس هائي كه در بافت سرطاني ميزبان بصورت نهفته مي باشد بسيار كم و محدود مي باشد.
با مقايسه اثر مهاري داروهاي مختلف بر تكثير ويروس هرپس انساني 8 معلوم شد كه در in vitro داروهاي گان سيكلووير، سيدوفووير، فوسكارنت، آدفووير و لوبوكاوير بر روي ويروس مؤثر بوده ولي داروي آسيكلووير قادر به مهار تكثير ويروس نبوده است (30). در مطالعات case-control انجام شده مشخص شده كه در بيماران HIV مثبت كه بدلايل مختلف گان سيكلووير يا فوسكارنت مصرف مي كنند، احتمال ايجاد ساركوم كاپوزي به مراتب كمتر از بيماراني است كه داروهاي فوق را استفاده نكرده و يا آسيكلووير مصرف مي كنند كه اين يافته ها مي تواند تأييدي بر مؤثر بودن داروهاي فوق بر HHV8 باشد ولي تابحال هيچ گزارشي مبني بر درمان ساركوم كاپوزي يا سندرم كاستلمن با داروهاي فوق وجود ندارد.
احتمالا علت اين امر آن است كه ويروس هاي موجود در بافت هاي مبتلاي بيماران دچار ساركوم كاپوزي يا سندرم كاستلمن بيشتر بحالت نهفته مي باشد و داروهاي فوق هم همانطور كه قبلا ذكر شد بر روي فاز نهفته ويروس تاثيري ندارند. ولي به هرحال از آنجا كه امكان دارد اين ويروس در دوره هاي خاصي بصورت فعال و ليتيك در آيد، لذا مصرف داروي ضدويروس فوق شايد جهت درمان بيماريهاي فوق الذكر خيلي هم بي فايده نباشد، چرا كه گزارش هايي مبني بر بهبودي سندرم كاستلمن متعاقب مصرف فوسكارنت، اتوپوزيد، اينترفرون آلفا، آنتي بادي هاي ضد اينترلوكين 6 منتشر شده است. ولي تا بحال هيچ مطالعه controlled-trial كه بررسي اثر داروهاي ضدويروس براي درمان سندرم هاي ناشي از HHV8 را بررسي كند منتشر نشده است.
برخلاف اثر داروهاي ضدهرپس ويروس، بررسي هاي متعددي در مصرف داروهاي ضد HIV و اثر فوق العاده اين داروها در بهبودي علائم باليني ناشي از ساركوم كاپوزي اپيدميك (وابسته به ايدز) انجام شده و گزارش هاي متعددي منتشر گرديده كه همه دلالت بر اين معنا دارند كه بعد از درمان با HAART ضايعات ساركوم كاپوزي بهبود يافته اند و يا با مصرف داروهاي آنتي رتروويرال احتمال بروز ساركوم كاپوزي كاهش معني داري پيدا كرده است. دو دليل مهم بر تأثير واضح اين داروها بر ساركوم كاپوزي وجود دارد؛ اوّل آنكه با مصرف داروهاي آنتي رتروويرال، وضعيت ايمني فرد بهتر شده و لنفوسيت هاي CD4 مثبت افزايش داشته و با بهبود وضعيت ايمني، ضايعات ساركوم كاپوزي نيز بهبود مي يابند. مشابه اين امر در موارد ساركوم كاپوزي بعد از پيوند اعضاء ديده مي شود كه با قطع داروهاي ايمونوساپرسور، وضعيت سيستم ايمني بيماران بهتر شده و ضايعات ساركوم كاپوزي نيز بهبود مي يابند (31، 32). علت دوّم بهبود ضايعات ناشي از ساركوم كاپوزي را مربوط به اثر داروهاي مهار كننده پروتئاز و اثر فوق العاده اين داروها بر HHV8 ذكر كرده اند (31، 33، 34).
در مطالعات محدودي كه در مورد اثر درماني تاليدوميد براي درمان ساركوم كاپوزي انتشار يافته است. ذكر شده كه با مصرف داروي تاليدوميد و اثر مؤثر اين دارو بر ويروس هاي هرپس انساني 8، تعداد HHV8 كاهش قابل ملاحظه يافته و با كاهش مقدار ويروس ضايعات ناشي از ساركوم كاپوزي نيز بهبودي قابل ملاحظه اي يافته اند (36).
ساير درمان هائي كه در مورد ساركوم كاپوزي اِعمال مي شود به اين ترتيب است كه اگر ضايعات ناشي از ساركوم كاپوزي منفرد باشد آنرا به طريقه بيوپسي اكسيزيونال بر مي دارند و در صورت تعدد اين ضايعات در يك منطقه از روش راديوتراپي با شدت 8 تا 12 GY بهره مي جويند.
در موارد منتشر ساركوم كاپوزي مي توان از كموتراپي سيستميك نظير وين بلاستين، بلئومايسين، دوكسوروبيسين بصورت تك دارو و يا چندداروئي استفاده نمود. ضمنا تزريق اينترفرون آلفا 2b بداخل ضايعات جلدي نيز در درمان ساركوم كاپوزي مؤثر واقع مي شود (37).
جهت درمان سندرم كاستلمن نيز ديده شده كه شكل موضعي بيماري به خوبي با برداشتن و رزكسيون جراحي، درمان مي شود ولي جهت درمان شكل منتشر بيماري كه پيش آگهي بدتري دارد علاوه بر روش هاي جراحي، راديوتراپي، مصرف دوزهاي بالاي استروئيد، كموتراپي چند داروئي و استفاده از آنتي بادي ضداينترلوكين 6 و اينترفرون آلفا نيز توصيه شده و تجربه هاي موفقي با اعمال روش هاي درماني فوق حاصل گرديده است (38).
ج ـ پيشگيري ثالثيه بمنظور جلوگيري از پيشرفت عوارض و زمينگيرشدن بيماران
انجام اعمال جراحي و برداشتن ضايعات پوستي ـ مخاطي كه در بالا ذكر شده از اهمّ روش هاي پيشگيري ثالثيه مي باشد.
منابع
1) Dukers, Nicole HTM a. Rezza, Giovanni b. Human herpesvirus 8 epidemiology: what we do and do not know. AIDS. 17(12): 1717-1730, August 15, 2003.
2) Casper, C, Wald, A, Pauk, J, et al. Correlates of Prevalent and Incident Kaposi�s Sarcoma-Associated Herpesvirus Infection in Men Who Have Sex with Men. J Infect Dis 2002; 185: 990.
3) Jenson, Hal B. MD. Human herpesvirus 8 infection. Current Opinion in Pediatrics. 15 (1): 85-91, February 2003.
4) Okano, Hiroshi. Shiraki, Katsuya. Inoue, Hidekazu. Kawakita, Tomoyuki. Yamanaka, Takenari. Deguchi, Masatoshi. Sugimoto, Kazushi. Sakai, Takahisa. Ohmori, Shigeru. Fujikawa, Katsuhiko. Murata, Kazumoto. Nakano, Takeshi. Cellular FLICE/Caspase-8-Inhibitory Protein as a Principal Regulator of Cell Death and Survival in Human Hepatocellular Carcinoma. Laboratory Investigation. 83(7): 1033-1043, July 2003.
5) Nasti, Guglielmo. Talamini, Renato. Antonori, Andrea. Martellotta, Ferdinando. Jacchetti, Gaia. Chiodo, Francesco. Ballardini, Giuseppe. Stoppini, Laura. Di Perri, Giovanni. Mena, Maurizio. Tavio, Marcello. Vaccher, Emanuela. Monforte, Antonella D Arminio. Tirelli, Umberto. AIDS-Related Kaposi�s Sarcoma: Evaluation of Potential New Prognostic Factors and Assessment of the AIDS Clinical Trial Group Staging System in the Haart Era-the Italian Cooperative Group on AIDS and Tumors and the Italian Cohort of Patients Naive From Antiretrovirals. Journal of Clinical Oncology. 21(15): 2876-2882, August 1, 2003.
6) Flore, O, Rafii, S, Ely, S, et al. Transformation of primary human endothelial cells by Kaposi�s sarcoma-associated herpesvirus. Nature 1998; 394: 588.
7) Engels, Eric A. Biggar, Robert J. Marshall, Vickie A a. Walters, Michael AKL a. Gamache, Christine J a. Whitby, Denise a. Goedert, James J. Detection and quantification of Kaposi�s sarcoma-associated herpesvirus to predict AIDS-associated Kaposi�s sarcoma. AIDS. 17(12): 1847-1851, August 15, 2003.
8) Andreoni, M, Sarmati, L, Nicastri, E, et al. Primary human herpesvirus 8 infection in immunocompetent children. JAMA 2002; 287: 1295.
9) Tang, J 1. Gordon, G M 1. Mueller, M G 1. Dahiya, M 2. Foreman, K E 1. The Kaposi�s sarcoma-associated herpesvirus latency-associated nuclear antigen induces expression of Id-1, a critical cell cycle regulatory protein, in human endothelial cells. Journal of Investigative Dermatology. 121(1), July 2003.
10) Uccini, Stefania MD. Scarpino, Stefania PhD. Ballarini, Francesca PhD. Soriani, Alessandra PhD. Chilosi, Marco MD. Montesu, Maria Antonietta MD. Masala, Maria Vittoria MD. Cottoni, Francesca MD. Ruco, Luigi MD. In Situ Study of Chemokine and Chemokine-Receptor Expression in Kaposi Sarcoma. American Journal of Dermatopathology. 25(5): 377-383, October 2003.
11) West, John T 1. Wood Charles *, 1. The role of Kaposi�s sarcoma-associated herpesvirus/human herpesvirus-8 regulator of transcription activation (RTA) in control of gene expression. Orgaene. 22(33): 5150-5163, August 11, 2003.
12) An, Jiabin 1. Sun, Yiping 1. Sun, Ren 2. Rettig, Matthew B 1,3. Kaposi�s sarcoma-associated herpesvirus encoded vFLIP induces cellular IL-6 expression: the role of the NF-[kappa]B and JNK/AP1 pathways. Oncogene. 22 (22): 3371-3385. May 29, 2003.
13) Cannon, Michael J a, b. Dollard, Sheila C b. Black. Jodi B b,c. Edlin, Brian R b, d. Hannah Connie e. Hogan, Susan E a. Patel, Mitesh M b. Jaffe, Harold W b. Offermann, Margaret K a. Spira, Thomas J b. Pellett, Philip E b. Gunthel, Clifford J a. Risk factors for Kaposi�s sarcoma in men seropositive for both human herpesvirus 8 and human immunodeficiency virus. AIDS. 17 (2): 215-222, January 24, 2003.
15) Cesarman, Ethel.. Kaposi�s Sarcoma-Associated Herpesvirus-The High Cost of Viral Survival. New England Journal of Medicine. 349 (12): 1107-1109, September 18, 2003.
16) OZA, UMESH D.M.D. 1. MUNN, SAMSON M.D. 2. Imaging HIV/AIDS: Body Cavity-Based Lymphoma. AIDS Patient Care & Stds. 17(3): 129-132, March 2003.
17) Oksenhendler, E, Boulanger, E, Galicier, L, et al. High incidence of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus-related non-Hodgkin lymphoma in patients with HIV infection and multicentric Catleman disease. Blood 2002; 99: 2331.
18) Hsu, HC, Lee, YM Yang, CF, et al. Detection of Kaposi sarcoma-associatred herpesvirus un bone marrow biopsy samples from patients with multiple myeloma. Cancer 2001; 91: 1409.
19) Lasota, J, Miettinen, M. Absence of Kaposi�s sarcoma-associated virus (human herpesvirus-8) sequences in angiosarcoma. Virchows Arch 1999; 434:51.
20) Maeda, H, Niimi, T, Sato, S, et al. Human herpesvirus 8 is not associated with sarcoidosis in Japanese patients. Chest 2000; 118: 923.
21) Cool, Carlyne D.. Rai, Pradeep R.. Yeager, Michael E.. Hernandez-Saavedra, Daniel. Serls, Ammanda E.. Bull, Todd M.. Geraci, Mark W.. Brown, Kevin K.. Routes, John M.. Tuder, Rubin M.. Voelkel, Norbert F.. Expression of Human Herpesvirus 8 in Primary Pulmonary Hypertension. New England Journal of Medicine. 349 (12): 1113-1122, September 18, 2003.
22) Cattani, P. 1. Cerimele, F. 1. Porta, D. 2. Graffeo, R. 1. Ranno, S. 1. Marchetti, S. 1. Ricci, R. Capodicasa, N. 3. Fuga, L. 3. Amico, R. 3. Cherchi, G. 4. Gazzilli, M. 4. Zanetti, S. 5. Fadda, G. 1. Age-specific seroprevalence of Human Herpesvirus 8 in Mediterranean regions. Clinical Microbiology & Infection. 9(4): 274-279, April 2003.
23) Baluvelt, A, Sei, S, Cook, PM, et al. Human herpesvirus 8 infection occurs following adolescence in the United States. J Infect Dis 1997; 176: 771.
24) Martin, JN, Ganem, DE, Osmond, DH, et al. Sexual transmission and the natural history of human herpesvirus 8 infection. N. Engl J Med 1998; 338: 948.
25) Melbye, M, Cook, OM, Hjalgrim, H, et al. Risk factors for Kaposi�s-sarcoma-associated herpesvirus (KSHV/HHV-8) seropositivity in a cohort of homosexual men, 1981-1996. Int J Cancer 1998; 77: 543.
26) Simpson, GR, Schulz, TF, Whitby, D, et al. Prevalence of Kaposi�s sarcoma associated herpesvirus infection measuredby antibodies to recombinant capsid protein and latent immunofluorescence antigen. Lancet 1996; 348: 1133.
27) Lppi, Mario. Barozzi, Patrizia. Torelli, Giuseppe. Skin Cancers after Organ Transplantation. New England Journal of Medicine. 349(6): 612-614, August 7, 2003.
28) Lennette, ET, Blackbourn, DJ, Levy, JA. Antibodies to human herpesvirus type 8 in the general population and in Kaposi�s sarcoma patients. Lancet 1996; 348:858.
29) Enbom, M, Sheldon, J, Lennette, E, et al. Antibodies to human herpesvirus 8 latent and lytic antigens in blood donors and potential high-risk groups in Sweden: variable frequencies found in a multicenter serological study. J med Virol 2000; 62:498.
30) Boivin, G, Gaudreau, A, Toma, E, et al. Human herpesvirus 8 DNA load in leukocytes of human immunodeficiency virus-infected subjects: correlation with the presence of Kaposi�s sarcoma and response to anticytomegalovirus therapy. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:377.
31) Leao, JC, Kumar, N, McLean, KA, et al. Effect of human immunodeficiency virus-1 protease inhibitors on the clearance of human herpesvirus 8 from blood of human immunodeficiency virus-1-infected patients. J Med Virol 2000; 62:416.
32) Rey, D, Schmitt, MP, Partisani, M, et al. Efavirenz as a substitute for protease inhibitors in HIV-1-infected patients with undetectable plasma viral load on HAART: a median follow-up of 64 weeks. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 27:459.
33) Monini, Paolo. Sgadari, Ceciolia. Barillari, Giovanni. Ensoli, Barbara*. HIV protease inhibitors: antiretroviral agents with anti-inflammatory, anti-angiogenic and anti-tumour activity. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 51(2):207-211, February 2003.
34) Portsmouth, Simon. Stebbing, Justin. Gill, Jas. Mandalia, Sundhiya. Bower, Mark. Nelson, Mark. Bower, Mark. Gazzard, Brian. A comparison of regimens of regimens based on non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors oir protease inhibitors in preventing Kaposi�s sarcoma. AIDS. 17(11):F17-F22, July 25, 2003.
35) Marrache, Frederic a. Larroche, Claire a. Memain, Nathalie a. Bouchaud, Olivier a. Robineau, Michel a. Hermine, Olivier b. Lortholary, Olivier a. Prologed remission of HIV-associated multicentric Castelman�s disease with an anti-CD20 monoclonal antibody as primary therapy. AIDS. 17(9):1409-1410, Hune 13, 2003.
36) Stebbing, Justin MA MRCP 1. Portsmouth, Simon BSc MRCP 2. Gotch, Frances PhD 1. Gazzard, Brian FRCP 2. Kaposi�s sarcoma � an update. International Journal of STD & AIDS. 14 (4):225-227, April 2003.
37) Nord, J A MD. Karter, D MD. Low dose interferon-[alpha] therapy for HIV-associated multicentric Castleman�s disease. International Journal of STD & AIDS. 14(1):61-62, January 2003.
38) Requena, Luis MD. Kutzner, Heinz MD. Palmedo, Gabriele PhD. Calonje, Eduardo MD. Requena, Celia MD. Perez, Gemma MD. Pastor, Maria Antonia MD. Sangueza, Omar P. MD. Cutaneous Involvement in Multiple Myeloma: A Clinicopathologic, Immunohistochemical, and Cytogenetic Study of 8 Cases. Archives of Dermatology. 139(4):475-486, April 2003.
